使用一种被称为深度学习的人工智能技术，麻省理工学院的研究人员发现了一类可以杀死一种耐药细菌的化合物，该细菌每年在美国造成超过1万人死亡。
在《自然》杂志上发表的一项研究中，研究人员展示了这些化合物可以在实验室培养皿中和两种小鼠MRSA感染模型中杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。这些化合物对人体细胞的毒性非常低，使它们成为非常好的药物候选物。
这项新研究的一个关键创新是，研究人员还能够弄清楚深度学习模型用于进行抗生素效力预测的信息类型。这些知识可以帮助研究人员设计出比模型识别出的药物更好的药物。
麻省理工学院医学工程与科学学院（IMES）和生物工程系的特米尔医学工程与科学教授詹姆斯·科林斯说：“我们的研究提供了一个从化学结构角度来看，时间高效、资源高效、机制洞察力强的框架，这是迄今为止我们所没有的。”
这项研究的主要作者是麻省理工学院IMES和哈佛大学布罗德研究所的博士后Felix Wong和前哈佛医学院研究生Erica Zheng。该研究是麻省理工学院“抗生素-AI项目”的一部分。该项目的负责人詹姆斯·科林斯的使命是在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。
MRSA每年在美国感染超过8万人，通常引起皮肤感染或肺炎。严重病例可能导致败血症，一种潜在致命的血液感染。
在过去几年中，科林斯和他在麻省理工学院阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔机器学习诊所的同事们开始使用深度学习来寻找新的抗生素。他们的工作已经发现了针对常见于医院的鲍曼不动杆菌和许多其他耐药细菌的潜在药物。
这些化合物是通过深度学习模型识别与抗微生物活性相关的化学结构来确定的。然后，这些模型通过筛选数百万个其他化合物，生成哪些化合物可能具有强大的抗微生物活性的预测。
这些搜索已经取得了成果，但这种方法的一个限制是这些模型是“黑盒子”，即无法知道模型基于哪些特征进行预测。如果科学家们知道模型是如何进行预测的，他们可能更容易识别或设计出其他抗生素。
研究人员首先使用大量扩展的数据集训练了一个深度学习模型。他们通过测试约39,000种化合物对MRSA的抗生素活性来生成这些训练数据，然后将这些数据以及化合物的化学结构信息输入模型。
研究人员采用了一种被称为蒙特卡洛树搜索的算法来弄清楚模型是如何进行预测的。这种搜索算法不仅可以生成每种分子抗微生物活性的估计，还可以预测分子的哪些亚结构可能导致该活性。
为了进一步缩小候选药物的范围，研究人员训练了另外三个深度学习模型，以预测这些化合物对三种不同类型的人体细胞是否有毒。通过将这些信息与抗微生物活性的预测相结合，研究人员发现了可以杀死微生物而对人体产生最小不良影响的化合物。
使用这些模型，研究人员筛选了约1200万种商业可用的化合物。从这些化合物中，模型识别出了五个不同类别的化合物，基于分子内的化学亚结构，预测它们对MRSA具有活性。
研究人员购买了约280种化合物，并在实验室培养皿中对它们进行了MRSA的测试，从而确定了两种来自同一类的化合物，这些化合物似乎是非常有前途的抗生素候选物。在两种小鼠模型的实验中，其中每种化合物将MRSA的数量减少了10倍。
实验证明，这些化合物似乎通过破坏细菌细胞膜维持电化学梯度的能力来杀死细菌。这种梯度对于许多关键的细胞功能非常重要，包括产生细胞用于储存能量的ATP（细胞用于储存能量的分子）。科林斯实验室在2020年发现的一种抗生素候选物halicin似乎通过类似的机制起作用，但它只对革兰氏阴性细菌（细胞壁较薄的细菌）有效。MRSA是一种革兰氏阳性细菌，细胞壁较厚。
研究人员已将他们的发现与Phare Bio共享，这是由科林斯和其他人创办的非营利组织，作为抗生素-AI项目的一部分。该非营利组织现计划对这些化合物的化学性质和潜在临床用途进行更详细的分析。与此同时，科林斯实验室正在根据这项新研究的发现设计额外的药物候选物，并使用这些模型寻找可以杀死其他类型细菌的化合物。
除了麻省理工学院、哈佛大学和布罗德研究所外，该论文的贡献机构还包括Integrated Biosciences公司、Wyss生物启发工程研究所和德国德累斯顿的莱布尼茨高分子研究所。该研究得到了詹姆斯·S·麦克唐纳基金会、美国国家过敏和传染病研究所、瑞士国家科学基金会、班廷学者计划、大众汽车基金会、国防威胁削减局、美国国立卫生研究院和布罗德研究所的资助。抗生素-AI项目由Audacious Project、Flu Lab、Sea Grape Foundation、Wyss Foundation和一位匿名捐赠者资助。
