连接组学是一门雄心勃勃的研究领域，旨在绘制动物大脑复杂网络的地图，目前正在经历一个增长期。在十年的时间里，它从起步阶段发展成为一个有望（希望能够）揭开认知和神经病理学（如阿尔茨海默病）等领域谜团的学科。
该领域的前沿是使用强大的电子显微镜，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）和哈佛大学的Samuel和Lichtman实验室的研究人员赋予了机器学习的分析能力。与传统的电子显微镜不同，集成的人工智能充当了一个“大脑”，在获取图像的同时学习样本，并智能地聚焦于纳米尺度分辨率下的相关像素，类似于动物观察世界的方式。
“SmartEM”以纳米级精度协助连接组学快速检查和重建大脑复杂的突触和神经元网络。与传统的电子显微镜不同，其集成的人工智能为理解大脑的复杂结构打开了新的大门。
硬件和软件的整合在这个过程中至关重要。团队将GPU嵌入到与显微镜连接的支持计算机中。这使得可以在图像上运行机器学习模型，帮助显微镜束通过人工智能指导到被认为有趣的区域。“这使得显微镜可以在难以理解的区域停留更长时间，直到捕捉到所需的内容，”麻省理工学院教授和CSAIL首席研究员Nir Shavit说。“这一步骤有助于模拟人眼的控制，快速理解图像。”
“当我们看一个人的脸时，我们的眼睛迅速导航到传递有效沟通和理解的关键点，”SmartEM的首席架构师、麻省理工学院CSAIL的访问科学家、前博士后和现任哈佛大学研究助理神经科学家Yaron Meirovitch说。“当我们沉浸在一本书中时，我们不会扫描所有的空白空间；相反，我们会将目光集中在与我们的句子期望相对模糊的单词和字符上。这种现象在人类视觉系统中为新型显微镜的诞生铺平了道路。”
对于重建大约10万个神经元的人脑片段的任务，使用传统显微镜将需要连续成像十年和巨额预算。然而，通过在每台显微镜上投资不到100万美元的费用购买四台SmartEM创新显微镜，这项任务可以在短短三个月内完成。
诺贝尔奖和小虫子
一个多世纪前，西班牙神经科学家Santiago Ramón y Cajal被誉为第一个描述神经系统结构的人。他利用当时的基础光学显微镜进行了神经科学的先导性探索，奠定了对神经元的基本理解，并勾勒出这个广阔而未知领域的初步轮廓，这一壮举使他获得了诺贝尔奖。他在关于灵感和发现的话题上指出，“只要我们的大脑是一个谜，宇宙，作为大脑结构的反映，也将是一个谜。”
从这些早期阶段开始，该领域取得了巨大的进展，如20世纪80年代的努力，绘制相对较简单的线虫C. elegans的连接组，到如今探索斑马鱼和小鼠等更复杂大脑的努力。这种演变不仅反映了巨大的进步，还反映了不断增加的复杂性和需求：仅绘制小鼠大脑就意味着管理着惊人的千拍字节的数据，这个任务远远超过了任何大学的存储能力，团队表示。
试水
对于他们自己的工作，Meirovitch和研究团队的其他成员研究了安装在胶带上的章鱼组织的30纳米厚切片，然后将其放在晶片上，最后插入电子显微镜中。每个章鱼大脑的部分，包含数十亿个像素，都被成像，让科学家们能够将这些切片重建成纳米分辨率的三维立方体。这提供了突触的超详细视图。主要目标是给这些图像上色，识别每个神经元，并理解它们之间的相互关系，从而创建大脑电路的详细地图或“连接组”。
“SmartEM将这类项目的成像时间从两周缩短到1.5天，”Meirovitch说。“目前无法进行昂贵和长时间的电子显微镜成像的神经科学实验室现在将能够做到。”该方法还应该允许对患有精神和神经疾病的患者样本进行突触级别的电路分析。
团队展望未来，希望连接组学既具有经济实惠又易于获得。他们希望借助SmartEM等工具，更广泛的研究机构能够在神经科学领域做出贡献，而不依赖于大型合作伙伴，并且该方法将很快成为在有活体患者活检样本的情况下的标准流程。此外，他们还渴望将这项技术应用于理解病理学，扩展其应用领域，不仅局限于连接组学。“我们现在正在努力将其引入医院进行大样本活检，利用电子显微镜，以提高病理学研究的效率，”Shavit说。
论文的另外两位作者与麻省理工学院CSAIL有关：首席作者Lu Mi MCS ’19，PhD ’22，现任Allen Institute for Brain Science的博士后，以及实验室的麻省理工学院研究生Shashata Sawmya。另外两位首席作者是Core Francisco Park和Pavel Potocek，而哈佛大学教授Jeff Lichtman和Aravi Samuel是其他高级作者。他们的研究得到了美国国立卫生研究院脑计划的支持，并在2023年国际机器学习（ICML）计算生物学研讨会上进行了展示。该研究是与Thermo Fisher Scientific的科学家合作完成的。
