任何口服药物都必须通过消化道的内壁。消化道内壁上的转运蛋白有助于这个过程，但对于许多药物来说，它们使用哪些转运蛋白来离开消化道尚不清楚。
确定特定药物使用的转运蛋白可以帮助改善患者的治疗，因为如果两种药物依赖于同一种转运蛋白，它们可能会相互干扰，不应该一起使用。
麻省理工学院、布里格姆妇女医院和杜克大学的研究人员现已开发出一种多管齐下的策略来确定不同药物使用的转运蛋白。他们的方法利用了组织模型和机器学习算法，已经发现一种常用的抗生素和一种抗凝血剂可以相互干扰。
“在模拟吸收过程中的一个挑战是药物受到不同转运蛋白的影响。这项研究关注的是我们如何模拟这些相互作用，这可以帮助我们使药物更安全、更有效，并预测到目前为止可能难以预测的潜在毒性，”麻省理工学院机械工程副教授、布里格姆妇女医院胃肠病学家、该研究的高级作者Giovanni Traverso说。
了解哪些转运蛋白有助于药物通过消化道也可以帮助药物开发人员通过添加增强其与转运蛋白相互作用的辅料来改善新药的吸收性。
该研究的主要作者是前麻省理工学院博士后石云华和丹尼尔·雷克，该研究今天发表在《自然生物医学工程》上。
药物转运
以前的研究已经确定了几种在消化道中帮助药物通过肠壁的转运蛋白。新研究的重点是其中三种最常用的转运蛋白，它们是BCRP、MRP2和PgP。
为了进行这项研究，Traverso和他的同事改进了他们在2020年开发的组织模型，用于测量给定药物的吸收性。这个实验设置基于实验室培养的猪肠组织，可以用来系统地将组织暴露在不同的药物配方中，并测量其吸收情况。
为了研究组织中个别转运蛋白的作用，研究人员使用了称为siRNA的短链RNA来抑制每种转运蛋白的表达。在每个组织部分中，他们抑制了不同组合的转运蛋白，这使他们能够研究每种转运蛋白与许多不同药物的相互作用。
“药物在组织中可以走几条路，但你不知道走哪条路。我们可以分别关闭这些路来弄清楚，如果我们关闭这条路，药物是否仍然通过？如果答案是肯定的，那么它就不是使用那条路，”Traverso说。
研究人员使用这个系统测试了23种常用药物，从而确定了每种药物使用的转运蛋白。然后，他们对这些数据以及几个药物数据库的数据进行了机器学习模型的训练。该模型通过药物的化学结构相似性来预测哪些药物会与哪些转运蛋白相互作用。
利用这个模型，研究人员分析了一组新的28种目前正在使用的药物，以及1,595种实验性药物。这个筛选得到了近200万个潜在药物相互作用的预测。其中之一是预测到一种常用的抗生素多西环素可能与一种常用的抗凝血剂华法林相互作用。多西环素还被预测与地高辛（用于治疗心力衰竭）、左乙拉西坦（抗癫痫药物）和他克莫司（免疫抑制剂）相互作用。
确定相互作用
为了测试这些预测，研究人员查看了大约50名在被开方多西环素时正在服用这三种药物之一的患者的数据。这些数据来自麻省总医院和布里格姆妇女医院的患者数据库，显示当多西环素给予已经服用华法林的患者时，患者血液中的华法林水平上升，然后在停止服用多西环素后又下降。
这些数据还证实了该模型的预测，即多西环素的吸收受地高辛、左乙拉西坦和他克莫司的影响。其中只有一种药物他克莫司之前已被怀疑与多西环素相互作用。
“这些是常用的药物，我们是第一个使用这种加速的体外和体内模型预测这种相互作用的人，”Traverso说。“这种方法使您能够了解给予这些药物同时使用的潜在安全影响。”
除了确定已经使用的药物之间的潜在相互作用，这种方法还可以应用于正在开发中的药物。利用这项技术，药物开发人员可以调整新药分子的配方，以防止与其他药物的相互作用或改善其吸收性。Vivtex是一家生物技术公司，由前麻省理工学院博士后Thomas von Erlach、麻省理工学院研究所教授Robert Langer和Traverso于2018年共同创立，致力于开发新的口服药物输送系统，现在正在追求这种药物调整。
该研究部分资助来自美国国立卫生研究院、麻省理工学院机械工程系和布里格姆妇女医院胃肠病学部。
该论文的其他作者包括Langer、von Erlach、James Byrne、Ameya Kirtane、Kaitlyn Hess Jimenez、Zhuyi Wang、Natsuda Navamajiti、Cameron Young、Zachary Fralish、Zilu Zhang、Aaron Lopes、Vance Soares、Jacob Wainer和Lei Miao。
